Extrait du document

La pharmacie galénique est « la science et l’art de préparer, conserver et présenter les médicaments ». Les termes médicament et principe actif sont encore trop souvent  confondus ; un principe actif ne devient médicament qu’à partir du moment où il est répondu à certain nombre d’impératifs (analytique, cinétique, économique, industriel, toxicologique, pharmaceutique,….etc.)   

Le chemin du principe actif au médicament est un chemin difficile (plusieurs contraintes : économique, technologique, commercial, scientifique, réglementaire, ….), long (10 à 15 ans), coûteux (plus de 800 millions d’euros) et malheureusement également aléatoire car de nombreux principes actifs ne deviendront jamais des médicaments.

Le développement galénique a pour but la transformation d’une molécule active en médicament c’est-à-dire l’élaboration d’une forme pharmaceutique adaptée à l’administration du produit à la posologie prévue et présentant  les meilleurs garanties d’activité, de stabilité, d'acceptabilité et d'innocuité.

> Retrouvez également le documebnt sur la pharmacologie générale. 

Plan du document :

I. Recherche de nouvelles molécules

II. Essais précliniques

       I. Screening pharmacologique
       II. Toxicologie
       III. Pharmacocinétique

III. Phase de conception : pré-formulation et formulation

       I. Pré-formulation
       II. Formulation
       III. Optimisation de la formulation

IV. Phases du développement clinique

       I. Essais de phase 1 : Tolérance
       II. Essais de phase 2 : Efficacité
       III. Essais de phase 3
       IV. Essais de phase 4

V. Étape d'enregistrement

       I. Résumé du dossier
       II. Documentation chimique et pharmaceutique (qualité)
       III. Documentation toxicologique et pharmacologique (sécurité)
       IV. Documentation clinique

VI. Production et commercialisation

       I. Personnel
       II. Locaux et équipements
       III. Documents
       IV. Production
       V. Contrôle de la qualité

I. Recherche de nouvelles molécules

Environ 40% de tous les médicaments utilisés sont dérivés de la nature, la recherche d’une nouvelle molécule est basée  sur :

• • La synthèse chimique.
• • L’extraction des substances à partir des produits naturels d’origine végétale, animale ou minérale.
• • Production par une nouvelle technologie ex : la somatropine par biotechnologie.

II. Essais précliniques

Le but de ces essais est de s’assurer de l’effet pharmacologique, la non toxicité du produit ainsi l’étude du devenir du médicament chez l’animal.

1. Screening pharmacologique 

Il vise à sélectionner par des études de pharmacologie biochimique in vitro (liaisons aux récepteurs, expériences à réaliser sur des cellules, des tissus ou des organes isolés) les molécules ayant une activité pharmacologique intéressante qui seront ensuite testées chez l’animal.

2. Toxicologie 

Les études de toxicologie permettent d'éliminer les substances trop toxiques ainsi de prévoir les effets secondaires du futur médiacament. Ils permettent également d’acquérir  des informations sur la cancérogénicité et sur la toxicité d’organes cibles (rein, foie, cœur, ….).

3. Pharmacocinétique 

Le devenir du médicament : son absorption, sa distribution, son métabolisme et son élimination est étudié chez l’animal.

Pendant cette étude préclinique seule une faible proportion de molécules pourra être testée chez l’animal. Dans certain nombre de  pays  (états unis , royaume unie,… ) les études cliniques ne peuvent débuter qu’après soumission d’un dossier (clinical trials exemption  CTX) rassemblant l’état des connaissances sur le principe  actif et la ou les forme (s) pharmaceutique (s) destinée (s) à être utilisée (s) au cours du programme clinique.

III. Phase de conception : pré-formulation et formulation

On peut considérer que dans la vie d’un médicament il y a 2 temps : celui de la conception et celui de la fabrication ; la période de conception aboutit à la réalisation d’un lot prototype  dont les unités sont soumises à divers essais cliniques ensuite une demande d’AMM est adressée à l’autorité ministérielle compétente. (Schéma 2).

→ Suite de cette partie sur le document à télécharger gratuitement 

IV. Phases du développement clinique

1. Les essais de phase 1 : Tolérance 

Premières administration  chez l’être humain sain, et comprend les études d’activité pharmacodynamique, des paramètres pharmacocinétiques de tolérance et de la sécurité d’emploi lors des premières administrations chez l’homme (le plus souvent chez les volontaires sains). Le nombre de sujets vaux de 20 à 80 selon le médicament.

2. Les essais de phase 2 : efficacité 

Premières essais chez le malade qui ne sont entre prises que lorsque les potentialités thérapeutiques et l’innocuité du produit ont été bien cernées pour justifier ces administrations. Ils comprennent les études permettant d’évaluer l’efficacité du produit, sa posologie optimale dans les essais à court terme, les paramètres pharmacocinétiques en administration chronique, la relation dose/effet, l’interaction avec les différents états pathologiques et autres médicaments majeurs. Le nombre de sujet varie entre 100 et 200.

3. Les essais de phase 3 

Ils portent sur un grand groupe de malades et comprennent le complément indispensable d’étude permettant d’utiliser en toute connaissance le médicament et de le situer par rapport aux autres thérapeutiques et cela dans des conditions proches de l’utilisation future du produit. Ils sont réalisés sous forme comparative entre aux moins 2 groupe de malades. Un groupe reçoit un produit connu est sert de témoin, l’autre groupe reçoit le produit à évaluer. En l’absence de produit de référence le groupe témoin reçoit un placebo.

4. Les essais de phase 4 

Ils se déroulent après que le produit soit commercialisé, ils apportent les informations liées à l’utilisation à grande échelle et pendant longtemps du médicament et dans des circonstances pouvant modifier le niveau d’efficacité et de sécurité évaluer en fin de phase III.

En outre, ils sont destinés à identifier les rares cas qui n’auraient pas été révélés par les essais cliniques ou qui se produisent chez des groupes précis d’utilisateurs.

V. Étape d'enregistrement

Aucun médicament ne peut être mise sur le marché sans enregistrement, la demande d’autorisation de mise sur le marché est adressé à l’autorité compétente et comporte une description détaillée et précise du médicament. Ce dossier est composé de quatre parties :

1. Résumé du dossier

Qui comporte les données administratives, le RCP et les rapports des experts.

2. Documentation chimique et pharmaceutique : (qualité)

Elle comprend les éléments suivants :

• • La composition qualitative et quantitative
• • Forme pharmaceutique, mode et voie d’administration
• • Description des procédés de fabrication
• • Contrôles de matières premières et des articles de conditionnements
• • Contrôles effectués sur les produits semi-finis
• • Contrôles des produits finis
• • Stabilité et conditions de conservations
• • Echantillon du modèle et des notices d’information

3. Documentation toxicologique et pharmacologique : (sécurité)

- • Etude de toxicologie sur des modèles animaux ou biologiques afin de déterminer la sécurité d’emploi à des doses déterminées ; toxicité aigue, toxicité chronique, potentiel cancérogène, potentiel mutagène, examen de la fonction de reproduction, toxicité embryofœtale, et périnatale.

- • Pharmacodynamie : afin de repérer les modifications apportées au processus pathologique dont on recherche à limiter la progression ou les effets et d'en mesurer les bénéfices, interactions médicamenteuses, pharmacocinétiques.

4. Documentation clinique 

Toutes les phases des essais cliniques sont présentées : résumés tabulés des essais : rapports exhaustifs des essais cliniques. 

VI. Production et commercialisation

Une fois l’AMM obtenue, l’objectif est de reproduire à des milliers, des centaines de millier ou même des millions d’exemplaires le prototype.

Une usine de fabrication pharmaceutique peut être considérée schématiquement comme enceinte dans laquelle il entre des matières premières et d’où il sort des produits de qualité définie et des déchets. (schéma9)

1. Le personnel 

Le fabricant doit disposer d'un personnel qualifié et en nombre suffisant pour mener à bien toutes les tâches qui lui incombent. Les responsabilités individuelles doivent être clairement comprises par les intéressés. Tous les membres du personnel doivent être conscients des principes de Bonnes Pratiques de Fabrication qui les concernent : il convient d'assurer leur formation initiale et continue et notamment de donner les instructions d'hygiène en rapport avec l'activité excercée. 

Des programmes détaillés consacrés à l’hygiène doivent être établis et adaptés aux différents besoins de l’entreprise.

2. Locaux et équipements 

Les locaux doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer. Leur conception doit tendre à minimiser les risques d’erreurs et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d’éviter les contaminations croisées, le dépôt de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des produits.

Le matériel de fabrication et de contrôle doit être conçu et installé en fonction de sa destination, il doit être conçu de façon à permettre un nettoyage facile et minutieux. Il doit être nettoyé selon des procédures écrites détaillées et rangé dans un endroit propre et sec.

3. Documents 

Les fabricants doivent utiliser un système de documentation couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées. Ces documents retracent l'histoire de chaque lot produit.

Des systèmes de traitement électroniques ou autres peuvent remplacer les documents écrits. Dans ce cas, le fabricant doit prouver que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée.

4. Production 

La production doit être effectuée dans le respect des bonnes pratiques de fabrication et être conforme aux instructions et procédures préétablies.

Afin d'éviter notamment les contaminations croisées, des mesures à caractère technique ou organisationnel doivent être prises.

Une unité de production est constituée par un ensemble de locaux délimités traversés par un flux de matières dont la qualité doit être parfaitement maitrisée.

5. Contrôle de la qualité 

Les fabricants doivent avoir à leur disposition un département de contrôle de la qualité. Ce département est placé sous l'autorité d'une personne indépendant des autres départements qui possède les qualifications requises. Il doit disposer d'un ou de plusieurs laboratoires de contrôle possdant le personnel et le matériel suffisants afin de procéder aux essais nécessaies sur les matières premières et articles de conditionnement, ainsi qu'aux contrôles sur les produits intermédiaires et finis. Le recours à des laboratoires extérieurs peut être autorisé. 

Lors de l'évaluation des produits finis avec leur libération pour la vente ou la distribution, le département de contrôle de la qualité doit notamment tenir compte des conditions de production, des résultats des contrôles en cours de fabrication, de l'examen des documents de fabrication et de la conformité des produits aux spécifications. 

Conclusion 

L'objectif des industriels de la pharmacie est de mettre au point et de développer des nouveaux médicaments aussi rapidement que possible et au moindre coût : des médicaments efficaces et sûres répondant à l'attente du thérapeute et du patient. 

Nous avons fait un tour sur toutes les phases de mises au point d'un nouveau médicament. Cependant, l'industrie des génériques prend de plus en plus d'importance sur le marché mondial. Elle fait d'énormes bénéfices en limitant ses coûts de R&D puisqu'elle s'inspire de médicaments déjà existants dont le brevet a expiré. 

.